Viêm và Rối Loạn Miễn Dịch Thần Kinh trong ASD

Tác giả: Ngô Thị Thúy An

Rối loạn Phổ Tự Kỷ (ASD) là một tình trạng phức tạp, được đặc trưng bởi các khó khăn trong giao tiếp và tương tác xã hội kéo dài, cùng với các hành vi, sở thích hoặc hoạt động bị hạn chế và lặp đi lặp lại. Các triệu chứng này thường bắt đầu xuất hiện từ khi còn nhỏ và gây ra sự suy giảm đáng kể về mặt phát triển.

Một đặc điểm nổi bật của ASD là tình trạng viêm nặng , thường liên quan đến sự rối loạn trong hệ thống miễn dịch. Nhiều loại tế bào khác nhau được kích hoạt để duy trì quá trình viêm này. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng viêm thần kinh và các bất thường về miễn dịch thần kinh đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và duy trì của ASD.

Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ tìm hiểu sâu hơn về các tình trạng viêm, sự rối loạn trong liên hệ giữa thần kinh và miễn dịch, cũng như các phương pháp điều trị miễn dịch trong quản lý ASD. Mục tiêu là nhằm tăng cường hiểu biết về ASD và đưa ra các cách tiếp cận mới để cải thiện chất lượng cuộc sống của những người mắc phải.

1. Giới thiệu về Rối loạn phổ tự kỷ (ASD)

Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) là một tình trạng phát triển thần kinh được định nghĩa trong Sổ tay Chẩn đoán và Điều trị Các Rối loạn Tâm thần, Phiên bản Thứ Năm (DSM-5). ASD được đặc trưng bởi:

• Thiếu hụt trong giao tiếp xã hội và tương tác: Điều này có nghĩa là những người mắc ASD gặp khó khăn trong việc giao tiếp và kết nối với người khác.
• Các hành vi, sở thích hoặc hoạt động lặp đi lặp lại: Người mắc ASD thường có xu hướng thực hiện những hành động giống nhau nhiều lần hoặc có sở thích rất cụ thể mà họ thường xuyên tập trung vào.

1.1 Thời điểm xuất hiện triệu chứng

Các triệu chứng của ASD thường xuất hiện từ khi còn nhỏ, và chúng có thể gây ra những ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự phát triển của trẻ. Điều này được ghi nhận qua các đánh giá lâm sàng.

1.2 Sự thay đổi trong chẩn đoán

Trước đây, ASD được chia thành nhiều loại phụ khác nhau, như rối loạn tự kỷ, hội chứng Asperger và rối loạn phát triển lan tỏa không xác định khác (PDD-NOS). Tuy nhiên, DSM-5 đã hợp nhất những loại này thành một chẩn đoán chung duy nhất là ASD, nhằm giúp cho việc chẩn đoán và điều trị trở nên đơn giản và hiệu quả hơn.

1.3 Đặc điểm lâm sàng nổi bật

Hai trong số những đặc điểm lâm sàng quan trọng của ASD là:

1. Viêm: Đây là tình trạng cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây hại, nhưng có thể trở thành vấn đề nếu nó diễn ra liên tục.
2. Rối loạn chức năng của hệ thống miễn dịch thần kinh: Điều này xảy ra khi có sự mất cân bằng trong cách mà hệ miễn dịch và hệ thần kinh tương tác với nhau.

1.4 Yếu tố Môi trường và Thay đổi Biểu sinh trong ASD

Trong một bài đánh giá năm 2013, chúng tôi đã tổng hợp các yếu tố môi trường có khả năng ảnh hưởng đến cơ chế sinh bệnh của rối loạn phổ tự kỷ (ASD) qua các biến đổi biểu sinh. Biến đổi biểu sinh đề cập đến những cách mà yếu tố môi trường và lối sống tác động lên hoạt động của gen mà không thay đổi trực tiếp chuỗi DNA.

Kể từ khi công bố bài đánh giá đó, đã xuất hiện nhiều nghiên cứu bổ sung bằng chứng về vai trò của biến đổi biểu sinh trong ASD. Một số biến đổi biểu sinh quan trọng bao gồm:

• Metyl hóa DNA: Một quá trình hóa học có khả năng điều chỉnh sự biểu hiện của gen.
• Protein biểu sinh: Các protein này có chức năng quan trọng trong việc kiểm soát hoạt động gen.
• Biến thể gen: Sự đa dạng di truyền có thể liên quan đến chế độ dinh dưỡng và ảnh hưởng đến sự phát triển của ASD.
• Biến đổi histone: Histone là các protein chịu trách nhiệm trong việc đóng gói DNA. Những biến đổi ở histone có thể tác động đến khả năng sử dụng gen.
• Rối loạn microRNA (miRNA): miRNA là những phân tử nhỏ có vai trò điều chỉnh sự biểu hiện gen. Sự rối loạn trong chức năng miRNA có thể dẫn đến những bất thường về sức khỏe.

1.5 Thay đổi trong Biểu hiện Gen

Đáng chú ý, những biến đổi trong biểu hiện gen ở lĩnh vực ASD cho thấy sự thay đổi trong các con đường phân tử chính, đặc biệt là các con đường liên quan đến hệ thống miễn dịch. Điều này chỉ ra rằng hệ thống miễn dịch có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển của ASD.

2. Tình trạng viêm trong rối loạn tự kỷ

Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng có một tình trạng viêm đáng kể liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Tình trạng viêm này thường có liên hệ mật thiết với sự rối loạn chức năng của hệ thống miễn dịch. Hoạt động viêm gia tăng ở trẻ em mắc ASD đã được xác nhận qua phân tích các chỉ số sinh học gây viêm. Interleukin là các protein truyền tín hiệu, thuộc họ cytokine, chịu trách nhiệm điều chỉnh các phản ứng miễn dịch và viêm. Các cytokine này được coi là những chỉ số sinh học quan trọng trong việc nghiên cứu các trạng thái viêm. Trong một nghiên cứu quan trọng, các cytokine gây viêm đã được phát hiện ở mức cao trong huyết tương của 97 trẻ em khỏe mạnh, không sử dụng thuốc (từ 2 đến 5 tuổi) mắc ASD. Những trẻ này được tuyển chọn từ nghiên cứu “Nguy cơ Tự kỷ ở trẻ em từ Gen và Môi trường” (CHARGE). Kết quả cho thấy các trẻ này có mức cytokine cao hơn so với các trẻ phát triển bình thường ở cùng độ tuổi và những trẻ có khuyết tật phát triển khác. Sự gia tăng các cytokine như IL-1β, IL-6, IL-8 và IL-12p40 đã được liên kết với các vấn đề về hành vi điển hình và hiện tượng thoái lui, cho thấy rằng các phản ứng miễn dịch không bình thường có khả năng tác động tiêu cực đến các hành vi cốt lõi trong ASD. Ngoài ra, việc sản xuất quá mức các cytokine gây viêm cũng đã được chứng minh trong các thí nghiệm ống nghiệm thông qua việc sử dụng các đại thực bào từ máu ngoại vi của trẻ em mắc ASD. Những phát hiện này cho thấy vai trò quan trọng của tình trạng viêm và hệ thống miễn dịch trong quá trình phát triển của rối loạn phổ tự kỷ, mở ra hướng nghiên cứu mới cho các can thiệp và điều trị tiềm năng.

Nghiên cứu cho thấy các cytokine gây viêm Th-2 đã tăng cao không chỉ trong huyết tương mà còn trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của 20 trẻ em mắc ASD (từ 3 đến 10 tuổi) so với nhóm đối chứng phát triển bình thường cùng độ tuổi.Trong số 20 trẻ em này, có 13 trẻ đang được điều trị bằng thuốc tâm thần. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào về mức độ cytokine giữa các trẻ này và nhóm không sử dụng thuốc. Một số loại thuốc tâm thần, như lithium, benzodiazepines và clozapine, có thể làm tăng mức cytokine.

Tăng cao Cytokine Th1 và Th2

Cả cytokine Th1 và Th2 đều được báo cáo là gia tăng ở trẻ em mắc ASD. Gần đây, mức plasma của các cytokine IL-1β, IL-6, IL-17, IL-12p40 và IL-12p70 cũng được phát hiện cao hơn ở 17 trẻ em (từ 3 đến 9 tuổi) có chẩn đoán lâm sàng về ASD so với 15 trẻ em bình thường cùng độ tuổi.

Phát hiện Chính

• Khác biệt trong Hồ sơ Cytokine: Hồ sơ cytokine huyết tương đã chỉ ra sự khác biệt giữa các mức độ nghiêm trọng của ASD. Cụ thể, trẻ em có triệu chứng nhẹ cho thấy mức IL-12p40 cao hơn, trong khi trẻ em với triệu chứng trung bình có mức tăng TNF-α đáng kể.
• Sản xuất TNF-α và Liên hệ với mức độ nghiêm trọng: Một nghiên cứu khác ghi nhận rằng TNF-α trong huyết thanh của 32 trẻ em mắc ASD được sản xuất quá mức và có mối tương quan tích cực với độ nghiêm trọng của ASD được đánh giá qua danh sách hành vi tự kỷ (ABC). Điều này cho thấy rằng TNF-α có thể là một dấu hiệu chỉ thị cho các kiểu hình ASD.
• Giảm Biểu hiện Gen Điều chỉnh TNF-α: Trẻ em mắc ASD đã thể hiện sự giảm biểu hiện của gen TNF-α và LincRNA THRIL, có vai trò trong điều chỉnh TNF-α.

Nghiên cứu Trên Mẫu Lớn

Nghiên cứu trên 87 trẻ em ASD người Trung Quốc (2-6 tuổi) cho thấy rằng các cytokine như eotaxin, TGF-β và TNF-α đã được tăng cường, trong khi không có sự khác biệt nào về mức IL-8 giữa trẻ em ASD và nhóm đối chứng phát triển bình thường.

Phân tích MRNA Cytokine

Một nghiên cứu tại Iran đã phân tích mức biểu hiện mRNA cytokine của 30 bệnh nhân ASD và 41 đối tượng khỏe mạnh cùng độ tuổi. Kết quả cho thấy TNF-α, IL-6 và IL-17 tăng cường đáng kể, trong khi biểu hiện IL-2 giảm. Bên cạnh đó, có mối tương quan đặc thù theo giới tính đối với biểu hiện mRNA TNF-α.

Nghiên cứu về Cytokine Không Điều Trị

Nghiên cứu trên 40 trẻ em ASD không dùng thuốc cho thấy mức S100B và TNF-α trong huyết tương cao hơn so với 35 trẻ đối chứng bình thường phát triển. Không có sự khác biệt nào được ghi nhận ở các mức IL-1β, IL-6 và IFN-γ.

Tổng thể, các nghiên cứu chỉ ra rằng có sự sản xuất quá mức TNF-α cùng với các cytokine khác trong máu của trẻ em mắc ASD và cho thấy mối liên hệ giữa cytokine và độ nghiêm trọng của rối loạn này. Những phát hiện này mở ra hướng nghiên cứu sâu hơn về vai trò của cytokine trong đánh giá và điều trị ASD. 

Mức độ cytokine pro-inflammatory cao được tìm thấy ở mẫu nhỏ 48 trẻ mắc ASD chức năng cao chưa sử dụng thuốc so với đối tượng kiểm soát.Chi tiết hồ sơ cytokine được tóm tắt trong Bảng 1 và Bảng 2. ( Vui lòng xem bảng 1, bảng 2Tại đây)

Table 1

Hồ sơ cytokine đã được xem xét dựa trên các bài viết tham khảo. Dấu mũi tên được sử dụng để chỉ ra sự sản xuất quá mức hoặc dưới mức; dấu bằng được sử dụng để chỉ ra không có sự thay đổi. Cột thứ ba cho biết nguồn mẫu. Cần lưu ý rằng một số cytokine như TNF-α; IL-1β, IL-12p40, IL-12p70, IL-17 đã được phát hiện tăng sản xuất quá mức trong tất cả hoặc gần như tất cả các nghiên cứu được xem xét. Có một số hạn chế cần xem xét khi có sự không đồng ý: nguồn mẫu, thay đổi trong hồ sơ cytokine theo thời gian và sự điều chỉnh thống kê.

Table 2

Hồ sơ cytokine được xem xét theo loại cytokine. Dấu mũi tên chỉ ra sản xuất quá mức hoặc dưới mức; dấu bằng chỉ ra không có thay đổi. Cột thứ ba chỉ ra nguồn mẫu. Cột thứ tư chỉ ra tài liệu tham khảo phù hợp. Đáng chú ý, một số cytokine cho thấy các mức độ tăng (IL-12p40, IL-12p70, IL-17 gây viêm) hoặc không có thay đổi (IL-10 chống viêm) trong tất cả các nghiên cứu được xem xét; các mức độ tăng của IL-1β và TNF-α gây viêm được tìm thấy gần như trong tất cả các trường hợp. Các mức độ cytokine khác nhau giữa các nghiên cứu, có thể phản ánh một số hạn chế: nguồn mẫu, thay đổi trong hồ sơ cytokine theo thời gian, và sự điều chỉnh thống kê.

Nhiều giả thuyết đã được đưa ra để giải thích tình trạng viêm liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Một yếu tố quan trọng được nghiên cứu là sự rối loạn điều hòa của hệ miễn dịch của người mẹ trong thời gian mang thai, có thể dẫn đến sự phát triển của ASD. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc truyền các kháng thể đối với não từ mẹ sang thai nhi có thể tăng nguy cơ mắc ASD.

Trong trường hợp tự miễn, các kháng thể IgG từ mẹ có khả năng vượt qua nhau thai và đi vào khoang của thai nhi, nơi chúng có thể nhận diện các protein của chính cơ thể và gây ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi. Đặc biệt, hàng rào máu não chưa hoàn thiện ở thai nhi, điều này tạo điều kiện cho các kháng thể tiếp xúc với não.

Một nghiên cứu cụ thể đã phát hiện rằng 7 trong số 61 bà mẹ (chiếm 11.5%) có con mắc ASD cho thấy sự phản ứng IgG với các protein não của thai nhi trong huyết tương, trong khi không phát hiện sự phản ứng tương tự ở 62 bà mẹ có trẻ phát triển bình thường. Sự phản ứng này nhắm đến các protein của não thai nhi, không phải của não người trưởng thành.

Thêm vào đó, một nghiên cứu quy mô lớn đã phân tích mối tương quan giữa các kháng thể tự miễn đặc hiệu cho não và hành vi ở 277 trẻ mắc ASD so với 189 trẻ phát triển bình thường cùng độ tuổi. Kết quả cho thấy rằng trẻ có sự hiện diện của kháng thể tự miễn thường có chức năng thích ứng và nhận thức kém hơn, cùng với các hành vi bất thường nhiều hơn.

Từ những kết quả này, việc sử dụng các kháng thể tự miễn của mẹ có thể hữu ích cho việc chẩn đoán ASD, ít nhất là đối với một kiểu hình ASD cụ thể, mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực y học.

Hệ tiêu hóa có mối liên hệ chặt chẽ với hệ miễn dịch. Các triệu chứng tiêu hóa ở những người mắc rối loạn phổ tự kỷ (ASD) có thể là dấu hiệu của một tình trạng viêm bên trong cơ thể. Một giả thuyết gọi là "ruột bị rò rỉ" cho rằng tăng tính thấm của ruột có liên quan đến ASD. Một nghiên cứu đã phát hiện rằng 37% bệnh nhân tự kỷ có tính thấm ruột cao, trong khi con số này là 21% ở những người thân của họ.

Thú vị là, những người tự kỷ ăn theo chế độ không chứa gluten và casein có tính thấm ruột thấp hơn rõ rệt so với những người ăn uống bình thường và các đối tượng khỏe mạnh khác. Calprotectin là một chỉ số không xâm lấn được sử dụng để đánh giá tình trạng viêm của ruột.

Khi hàng rào ruột bị tổn thương, bệnh nhân ASD có thể dễ dàng phản ứng với các chất từ môi trường. Hệ miễn dịch của những người tự kỷ có thể bị ảnh hưởng bởi các phân tử từ gluten và casein. Khi những phân tử này đi vào cơ thể qua hàng rào ruột bị hỏng, chúng có thể kích thích phản ứng viêm, làm tăng lượng cytokine và tế bào gây viêm. Các yếu tố gây viêm này sau đó có thể ảnh hưởng đến các phần não cao hơn thông qua dòng máu, trong khi hàng rào máu não có thể tạo điều kiện cho những vấn đề viêm này xảy ra.

Nhiều nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng cho thấy sự rối loạn vi sinh vật đường ruột (dysbiosis) ở trẻ mắc rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Sử dụng các phương pháp nuôi cấy, các chủng nấm Candida, đặc biệt là các dạng gây hại, đã được phát hiện trong phân của 57% trẻ tự kỷ, trong khi không có ở nhóm chứng khỏe mạnh cùng độ tuổi. Sự suy giảm của các vi khuẩn có lợi như Lactobacillus và Clostridium có thể góp phần vào tình trạng dysbiosis này.

Thêm vào đó, các quần thể vi khuẩn phân khác nhau đã được quan sát giữa trẻ rối loạn phổ tự kỷ và trẻ phát triển bình thường. Các vi sinh vật gây hại trong đường ruột sản sinh ra nhiều hợp chất hóa học trong quá trình trao đổi chất của chúng, và những hợp chất này có thể ảnh hưởng đến hành vi của trẻ do có cấu trúc phân tử tương tự như các chất dẫn truyền thần kinh trong não.

3.Sự rối loạn trong việc kết nối giữa hệ thần kinh và hệ miễn dịch trong Rối loạn Phổ Tự Kỷ

Tình trạng viêm liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ (ASD) được thể hiện trong hệ thần kinh trung ương thông qua viêm não. Các nghiên cứu trên mẫu não từ các ca tử vong ở người và các mô hình động vật đã chỉ ra sự gia tăng nồng độ cytokine IL-6 trong não của bệnh nhân tự kỷ, với cytokine này có khả năng trung gian cho những bất thường về cấu trúc giải phẫu của hệ thần kinh.

Cụ thể, sự hình thành và truyền tín hiệu của các synapse kích thích và ức chế bị thay đổi do sự sản xuất quá mức IL-6, ảnh hưởng đến hình dạng, chiều dài và mô hình phân bố của các nhánh gai thần kinh. Một số khu vực trong não của bệnh nhân tự kỷ, bao gồm vỏ não, chất trắng và tiểu não, đã cho thấy dấu hiệu của quá trình viêm thần kinh đang hoạt động. Phản ứng của neuroglia, bao gồm sự kích hoạt của các astroglia và microglia, đã được quan sát trong các quá trình viêm này.

Đặc biệt, các nghiên cứu đã chứng minh sự gia tăng biểu hiện của các cytokine IL-1β, IL-6, IL-17 và TNF-α trong não của người mắc tự kỷ. Viêm thần kinh, được thúc đẩy bởi sự sản xuất gia tăng các cytokine tiền viêm, có thể là cơ chế chính trong sinh bệnh học của ASD. Bên cạnh đó, tình trạng viêm hệ thống, sự tăng cường biểu hiện của IL-1β, IL-6, IL-17, IL-18, IL-33, TNF-α, cùng với sự kích hoạt của glia và microglia cũng đã được ghi nhận trong các mô hình động vật nghiên cứu về ASD.

Tóm lại, tất cả các nghiên cứu này cho thấy các phản ứng viêm nhiễm ngoại biên và trung ương với sự mất điều hòa của các cytokine chìa khóa cụ thể trong Rối Loạn Phổ Tự Kỷ. Các profile cytokine trong các bài báo tham khảo nêu trên được tóm tắt trong Bảng 3.

Bảng 3

Trong nghiên cứu, hồ sơ cytokine đã được xem xét theo từng loại riêng biệt trong não của những người mắc Rối Loạn Phổ Tự Kỷ (ASD), như đã được đề cập trong Phần 3. Mũi tên được sử dụng để chỉ rõ sự sản xuất quá mức. Cột thứ ba chỉ ra nguồn mẫu, cột thứ tư chỉ ra các tài liệu tham khảo phù hợp. Đáng chú ý, sự sản xuất quá mức các cytokine gây viêm trong não chính bằng với những phát hiện ở ngoại biên, như đã minh họa trong Bảng 2.

TNF-α, IL-1β, IL-6 và IL-17 là những phân tử tiền viêm chủ yếu có liên quan và có sự tăng cường sản xuất trong rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Đặc biệt, TNF-α, chủ yếu được sản xuất bởi các tế bào mast và các đại thực bào/mono bào đã được kích hoạt, có khả năng điều hòa các tế bào miễn dịch thông qua việc kích thích sản xuất IL-6, trong khi IL-1β lại có vai trò điều chỉnh hoạt động của TNF-α. Các mono bào từ bệnh nhân ASD thể hiện sự suy giảm rõ rệt và những phản ứng miễn dịch bất thường.

Hơn nữa, đã có bằng chứng cho thấy sự mất cân bằng trong sản xuất các cytokine tiền viêm IL-1β và IL-6, cũng như cytokine chống viêm IL-10, ở các mono bào từ bệnh nhân ASD, điều này phản ánh sự thay đổi trong các triệu chứng hành vi của bệnh nhân. Những tế bào mono này, là các tế bào đơn nhân trong máu, đóng vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch, vì chúng là tiền thân của đại thực bào và tế bào tua sau khi di chuyển hóa học vào mô, và là những người điều hòa chính trong các phản ứng miễn dịch thông qua việc sản xuất cytokine, thực bào và trình diện kháng nguyên. Phản ứng bất thường của các tế bào mono có thể dẫn đến những thay đổi miễn dịch mãn tính trong ASD.

Các hệ thống phân tử trong các tế bào mono của bệnh nhân ASD đã bị rối loạn chức năng. Phân tích biểu hiện gen trên các mono bào của trẻ em mắc ASD cho thấy có sự điều hòa tăng và giảm vượt mức 2 lần so với các đối chứng khỏe mạnh. Các con đường gen liên quan đến TGFbR, Notch và EGFR1 đã được phát hiện có sự tăng cường biểu hiện trong các mono bào ASD. Đặc biệt, con đường caspase cũng đã được phát hiện là bị rối loạn ở các monocye mắc ASD. Các protease đặc hiệu cysteinyl aspartate (caspase) là các protein enzym trong các giai đoạn điều hòa và thực hiện của quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

Ngoài chức năng của apoptosis, caspases còn kiểm soát một loạt các quá trình khác bên trong tế bào, bao gồm các phản ứng viêm, miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, cũng như sự biệt hóa từ mono bào thành đại thực bào. Đặc biệt trong một mô hình in vitro, các đại thực bào phát sinh từ mono bào máu của bệnh nhân ASD cho thấy những khiếm khuyết nghiêm trọng trong hệ thống endocannabinoid. Mạng lưới phức tạp của các phân tử tín hiệu có nguồn gốc lipid này đã được chứng minh là có sự biến đổi trong các mono bào ASD và có thể đóng vai trò như một liên kết phân tử giữa tình trạng viêm và các thay đổi miễn dịch thần kinh trong ASD.

Trong nghiên cứu này, đã được phát hiện rằng gen caspase-1 được biểu hiện quá mức trong tế bào monocyte của người mắc hội chứng tự kỷ (ASD)[54]. Gene này đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa và kích hoạt các cytokine tiền viêm, bao gồm IL-1β và IL-18, góp phần vào sự điều chỉnh lâu dài trong khả năng miễn dịch. Những phát hiện gần đây chỉ ra rằng các tế bào mono bào ASD có sự gia tăng hoạt động của thụ thể IL-17, dẫn đến sự gia tăng mức độ viêm thần kinh trong bối cảnh ASD [60]. Hơn nữa, các tế bào mono bào này thường ở trong trạng thái tiền viêm, điều này có thể có tác động sâu rộng đến các cấu trúc não khác nhau của bệnh nhân [61].

Sự suy giảm tính toàn vẹn của hàng rào máu não ở bệnh nhân ASD đã được ghi nhận là một yếu tố quan trọng, dẫn đến sự gia tăng trong các quá trình viêm thần kinh [34,62]. Tính thấm cao hơn của hàng rào này cho phép các đơn vị tín hiệu tiền viêm từ các tế bào mono bào lưu thông xâm nhập vào não, làm thay đổi chức năng thần kinh.

Trong bối cảnh này, nhiều loại tế bào thần kinh và miễn dịch khác nhau tham gia vào quá trình viêm. Các tế bào mast, trong tình trạng kích thích, tiết ra IL-6 và TNF, thúc đẩy tình trạng viêm cục bộ trong não [63]. Đồng thời, microglia - các tế bào miễn dịch đặc trưng của hệ thần kinh trung ương - được kích hoạt và gia tăng số lượng, gây ra sự gián đoạn trong khả năng dẻo dai của nơ-ron [62,64,65]. Tình trạng này có thể dẫn đến sự suy giảm trong các kỹ năng tương tác xã hội, giao tiếp và biểu hiện hành vi [66]. Microglia, có nguồn gốc từ dòng tế bào mono bào/đại thực bào, được xem là các tế bào miễn dịch chủ yếu trong hệ thần kinh trung ương [67]. Trong các rối loạn tâm thần, microglia thường chuyển sang trạng thái viêm M1, dẫn đến sự mất cân bằng giữa các kiểu hình M1 và M2 (chống viêm) [68].

Phân tích mô học từ cắt lát não (bao gồm vỏ não, chất trắng và tiểu não) của 18 bệnh nhân ASD cho thấy sự hoạt hóa rõ rệt của microglia và astroglia, đi kèm với sự gia tăng sản xuất protein hóa hướng đại thực bào (MCP)-1 và TGF-β1, chỉ ra một quá trình viêm thần kinh đang diễn ra [44]. Các phản ứng của microglia cho thấy sự không ổn định rõ rệt và có mối tương quan với sự biểu hiện của các gen nơ-ron trong bộ não ASD thông qua phân tích transcriptome [69,70].

Ngoài ra, sự hiện diện của các đại thực bào và microglia phân cực M2A có liên quan đến các phản ứng dị ứng đồng mắc với ASD [71]. Những tế bào này thể hiện khả năng chuyển đổi linh hoạt giữa các trạng thái khác nhau, tùy thuộc vào các tín hiệu hóa học trong môi trường vi mô [58]. Kiểu hình M2A thường được xem là kích hoạt thay thế, được điều hòa bởi các cytokine IL-4 và IL-13, từ đó góp phần vào các chức năng phục hồi và tái tạo trong não [72].

Cuối cùng, sự thay đổi trong phản ứng của các đại thực bào và microglia có thể có tác động tiêu cực đến diễn biến của ASD. Nghiên cứu gần đây chứng minh rằng các tế bào này có thể được kích thích bởi các yếu tố viêm, dẫn đến việc đào tạo hệ miễn dịch theo chiều hướng cấp tính và tình trạng dung nạp kéo dài ít nhất trong vòng sáu tháng. Sự in dấu miễn dịch này có khả năng tăng cường và duy trì tình trạng viêm kéo dài [73].

Vitamin D đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong cơ chế phát sinh rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Cụ thể, vitamin D tương tác thông qua thụ thể hormone hạt nhân (VDR), được kích hoạt bởi ligand, để điều chỉnh việc biểu hiện các gen tiền viêm và tham gia vào các hoạt động điều hòa miễn dịch. VDR được phát hiện trên bề mặt của nhiều loại tế bào miễn dịch, bao gồm bạch cầu đơn nhân (monocytes), đại thực bào (macrophages), và bạch cầu lympho (lymphocytes). Nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng các polymorphism di truyền của gene VDR, có khả năng ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa vitamin D3 (cholecalciferol), có thể liên quan đến sự phát triển của ASD. Những phát hiện này cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế miễn dịch và viêm mà vitamin D tác động trong bối cảnh phát triển của rối loạn phổ tự kỷ.

Trong số các rối loạn chức năng hệ miễn dịch liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ (ASD), đã có các bằng chứng cho thấy hoạt động của tế bào giết tự nhiên (NK) bị suy giảm [75]. Sự giảm chức năng của tế bào NK có thể xuất phát từ việc gia tăng sản xuất và giải phóng oxit nitric (NO) bởi microglia được kích hoạt [76,77]. Ngoài ra, nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng chức năng tế bào NK dương tính với CD57 bị rối loạn trong một mẫu nghiên cứu lớn gồm 104 bệnh nhân ASD so với các đối chứng khỏe mạnh cùng tuổi [78], điều này khẳng định thêm về sự thay đổi trong giao tiếp thần kinh - miễn dịch ở ASD. Tế bào NK đóng vai trò quan trọng trong các cơ chế phòng thủ của cơ thể chống lại nhiễm trùng; sự bất thường trong các phản ứng trung gian của tế bào NK có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở trẻ em tự kỷ [79]. Các cá thể ASD có sự rối loạn cân bằng miễn dịch có xu hướng nhạy cảm hơn với nhiều loại nhiễm trùng khác nhau, bao gồm cả các hình thức hoạt động hoặc xâm lấn của Candida spp. và Clostridium spp. [36].

Trong hệ thần kinh trung ương (CNS) của các bệnh nhân mắc rối loạn phổ tự kỷ (ASD), vai trò của tế bào sao (astrocytes) đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến sự phát triển của ASD [80]. Các tế bào này có khả năng điều chỉnh nhiều sự kiện quan trọng trong các quá trình synap, bao gồm cân bằng chất dẫn truyền thần kinh, tái chế các tiền chất, sinh synap và tái cấu trúc synap, cũng như sự hoạt động và tính dẻo dai của chúng. Tế bào sao có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của ASD thông qua tín hiệu từ thụ thể glutamate loại metabotropic-5 (mGluR5). Các thụ thể liên kết với G-protein là một lớp thụ thể có liên quan đến ASD, và việc điều chỉnh mGluR5 đã cho thấy hiệu quả trong các mô hình động vật trong nghiên cứu về thoái hóa thần kinh, viêm và ASD [81,82,83,84].

Thông qua việc sử dụng siêu âm xuyên sọ, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng trẻ em mắc ASD có sự gia tăng bất thường của dịch ngoại trục (EAF) [85]. Hiện tượng này có thể liên quan đến những thay đổi viêm do sự tích tụ dịch não tủy (CSF) và sự tiếp xúc kéo dài với các tác nhân hóa học độc hại gây viêm. Sự gia tăng biểu hiện của các biomarker viêm thần kinh trong dịch não tủy được cho là có vai trò trong sự phát triển của ASD [86].

Các nhóm tế bào miễn dịch quan trọng khác đã cho thấy những bất thường trong rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Thông qua kỹ thuật phân tích dòng tế bào (flow cytometry), đã ghi nhận sự gia tăng số lượng tế bào lympho B và T CD8(+) ở 59 bệnh nhân trưởng thành mắc ASD so với 26 đối chứng khỏe mạnh [87]. Những thay đổi trong hồ sơ kích hoạt của tế bào T và chức năng miễn dịch tế bào thích ứng đã được xác định ở 66 trẻ em (từ 2 đến 5 tuổi) mắc ASD so với 73 trẻ phát triển điển hình cùng tuổi [88]. Số lượng tế bào T CD3(+), CD4(+) và CD8(+) biểu thị các dấu hiệu kích hoạt CD134 và CD25 nhưng không có CD69, HLA-DR hoặc CD137 đã giảm đáng kể trong quần thể ASD, cho thấy hồ sơ kích hoạt của tế bào T đã bị biến đổi. Tế bào lympho B CD19(+) có sự gia tăng trong khi tế bào T trợ giúp CD4(+) lại giảm ở 45 trẻ em và thanh thiếu niên mắc ASD (từ 3 đến 15 tuổi) [89]. Mô hình ASD ở chuột con từ các bà mẹ có kích hoạt miễn dịch (MIA) cho thấy sự thay đổi trong chức năng miễn dịch, với sự thiếu hụt hệ thống trong các tế bào T điều hòa CD4(+) TCRβ(+) Foxp3(+) CD25(+) và gia tăng sản xuất cytokine IL-6 và IL-17 bởi tế bào T CD4(+) [90]. Viêm thần kinh trung ương và các phản ứng viêm thay đổi, cùng với sự biến đổi ở synap, đã được xác nhận trong các mô hình chuột mắc chứng tự kỷ bằng axit valproic (VPA) [91,92].

4.Các Biện Pháp Điều Trị Miễn Dịch trong Quản Lý ASD

Sự suy giảm miễn dịch và tình trạng tự miễn ở bệnh nhân mắc rối loạn phổ tự kỷ (ASD) đã được xem xét như là cơ sở lý luận cho việc sử dụng truyền globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG) như một phương pháp điều trị cho ASD [93,94]. Gần đây, tính hiệu quả và khả năng dung nạp của truyền IVIG đã được chứng minh ở trẻ em ASD có rối loạn chức năng miễn dịch [95]. 14 trẻ em mắc ASD đã được điều trị bằng IVIG với liều lượng 1 g/kg trong mười chu kỳ điều trị kéo dài 21 ngày. Các bài kiểm tra về nhận thức và hành vi chuẩn hóa đã chỉ ra sự cải thiện đáng kể, đi kèm với sự giảm đáng kể trong các biomarker viêm [95]. Tính hiệu quả của IVIG trong điều trị ASD đã được ghi nhận lần đầu tiên trong một nghiên cứu mở giai đoạn sớm với sự tham gia của mười trẻ em tự kỷ có tình trạng suy giảm miễn dịch được điều trị bằng IVIG (400 mg/kg/4 tuần trong khoảng thời gian 6 đến 18 tháng), với những cải thiện đáng kể trong các vấn đề hành vi, giao tiếp bằng mắt và tương tác xã hội [96].Tỷ lệ phản ứng dương tính thấp, cùng với chi phí cao của các đánh giá miễn dịch học và liệu pháp globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG), đã được nêu bật trong một nghiên cứu tiên phong [97]. Liệu pháp corticosteroid cũng đã được đề xuất trong quản lý rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Một trường hợp báo cáo đơn lẻ cho thấy sự cải thiện về ngôn ngữ và hành vi sau khi điều trị bằng prednisolone đường uống ở một trẻ tự kỷ mắc hội chứng tăng sinh lympho tự miễn dịch [98]. Liệu pháp corticosteroid đã cho thấy hiệu quả tích cực ở trẻ tự kỷ có biểu hiện thoái lui, với sự cải thiện đáng kể trong ngôn ngữ và hành vi ở trẻ tự kỷ nhỏ tuổi (từ 3 đến 5 tuổi) [99].

5. Kết luận

Viêm thần kinh và các bất thường miễn dịch thần kinh đã được xác định là những yếu tố quan trọng trong sự phát triển và duy trì rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Những thay đổi này không chỉ phản ánh các bệnh đi kèm mà còn là các quá trình bệnh lý đặc trưng cho ASD. Nhiều triệu chứng liên quan đến ASD, chẳng hạn như co giật, rối loạn giấc ngủ và các vấn đề tiêu hóa, có thể bị ảnh hưởng bởi những biến đổi trong chức năng miễn dịch.

Nhiều loại tế bào khác nhau đóng vai trò chính trong điều khiển các quá trình sinh học có hại này. Đặc biệt, các tế bào bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và tế bào vi mô (thuộc dòng tủy) tích cực tham gia vào các thay đổi phân tử tiền viêm. Những tế bào này có thể được coi là các dấu hiệu tế bào hoặc nguồn cung cấp dấu hiệu sinh học tiềm năng để xác định chính xác hơn các thành phần viêm thần kinh của rối loạn phổ tự kỷ (ASD). Các nghiên cứu tương lai có thể hướng tới việc xác định các dấu hiệu sinh học cytokine cho ASD, nhằm thiết lập không chỉ các phương pháp điều trị mà còn các biện pháp đánh giá hiệu quả điều trị. Do viêm thần kinh đóng góp phần đáng kể vào cơ chế bệnh sinh của ASD, việc nhận diện cụ thể các kiểu hình nội tại của ASD, thông qua cách tiếp cận tích hợp với sự đặc trưng hóa các dấu hiệu sinh học viêm, các loại tế bào miễn dịch liên quan và tình trạng đường tiêu hóa, có thể rất hữu ích cho các phương pháp điều trị cá nhân hóa.

Giải quyết các quá trình viêm có thể là mục tiêu chủ yếu của liệu pháp dược lý tiếp theo cho ASD. Các liệu pháp tương lai cũng có thể tập trung vào việc điều chỉnh các phản ứng thần kinh-tế bào đệm trong não và khôi phục sự thay đổi miễn dịch thần kinh. Đo lường các dấu hiệu sinh học liên quan đến miễn dịch trước và sau khi điều trị có thể cung cấp thông tin quan trọng để hiểu rõ hơn về hiệu quả của can thiệp điều trị.

Can thiệp điều trị bằng cách khôi phục cân bằng vi sinh đường ruột trong rối loạn phổ tự kỷ (ASD) đã được đề xuất thông qua việc sử dụng probiotics [30,104]. Điều trị bằng vitamin A đã chứng minh hiệu quả trong việc khôi phục cân bằng vi sinh đường ruột ở trẻ em ASD, có khả năng thông qua việc tăng tỷ lệ Bacteroidetes/Firmicutes [105].

Một số hạn chế cần được xem xét kỹ lưỡng trước khi khẳng định bất kỳ tiến bộ chắc chắn nào trong việc điều trị hiệu quả. Cần phải xác định xem mức độ cytokine tiền viêm có thay đổi theo thời gian hay không, và cần thiết kế các phân tích thời gian để phát hiện điều này. Ngoài ra, sự khác biệt trong các thử nghiệm được sử dụng để chẩn đoán ASD có thể ảnh hưởng đến kích thước mẫu cần thiết để đánh giá hiệu quả điều trị; tuy nhiên, hầu hết các bài kiểm tra thông dụng đã được chuẩn hóa. Một vấn đề khác cần phải được giải quyết trong quá trình này là điều chỉnh thống kê cho các so sánh đa biến, cũng như nguồn của các mẫu (toàn bộ máu, huyết thanh, huyết tương, PBMCs, xem Bảng 1 và Bảng 2) và các phân tử sinh học được kiểm tra (protein hoặc mRNA). Những hạn chế này cần được giải quyết trong các nghiên cứu chi tiết hơn.